Schon 20 Jahre sind vergangen, seit Indiana Jones den Heiligen Gral und zu rechtschaffener Ruhe fand. Nunmehr herrscht Kalter Krieg zwischen den Großmächten, als Indy 1957 in eine abenteuerliche Mission und ins Visier der russischen KGB-Agentin Irina Spalko gerät. Auf seine Seite schlagen sich seine trinkfeste Ex-Flamme Marion und der aufmüpfige Mutt , der sein unehelicher Sohn sein könnte.